成就首款不限癌种ADC，DXd ADC平台如何乘风破浪？

抗体药物偶联物（ADC）是一类新兴的靶向治疗药物，由连接子连接抗体和小分子细胞毒药物（有效载荷）形成偶联物，利用抗体的靶向特异性，将药物运送至目标细胞，通过裂解或酶解的方式释放小分子载荷，从而高效杀伤肿瘤细胞DXD。随着对ADC药物作用机制理解的加深和新药研发技术的不断突破，组成ADC的抗体、载荷、连接子及偶联技术均有飞速的发展。

目前，全球已有15款ADC药物获批上市，国内有7款获批上市，其全球市场规模于2023年首次突破百亿美元，其中Enhertu®以约26.87亿美元的销售额登上ADC药物销售额冠军宝座DXD。

表1 目前全球已获批上市ADC药物

首款不限癌种的ADC药物

Enhertu®最早于2019年首次获美国FDA批准，用以治疗不可切除或转移性HER2阳性（IHC3+或ISH+）乳腺癌，其后又在不可切除或转移性的HER2-low（IHC1+或IHC2+/ISH-）乳腺癌、局部晚期或转移性HER2阳性（IHC3+或IHC2+/ISH+）胃或胃食管交界腺癌、不可切除或转移性HER2（ERBB2）突变的非小细胞肺癌适应症获批DXD。

本月初，美国FDA宣布批准Enhertu®用于治疗不可切除或转移性HER2阳性（IHC 3+）实体瘤成人患者，Enhertu®从而成为首款具有不限癌种适应症的ADC药物，极大的拓展了适应症与表达量的边界DXD。

ADC看平台：“遥遥领先”的DXd-ADC平台

Enhertu®采用第一三共专有的DXd-ADC技术平台设计，由靶向HER2的人源化IgG1通过四肽可裂解连接子，与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂有效载荷连接组成DXD。该技术平台克服了ADC药物有效载荷同质化、药物偶联位点随机、连接子低稳定性及DAR值局限等困难，是具有MOA差异化、有效载荷高效且半衰期短，DAR值高、接头-药物稳定、选择性可裂解连接子并诱发旁观者效应这七重buff的创新平台。

图1 DXd-ADC结构示意图

有效载荷DXd

有效载荷作为ADC药物发挥肿瘤杀伤的主要组成部分，其毒性和理化特性会直接影响疗效DXD。

DXd是依喜替康（Exatecan）衍生物，是一种DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXD。与其他拓扑异构酶Ⅰ抑制剂相比，DXd的抗肿瘤活性是SN38的近10倍，是KL610023的2倍；由于作用机制的不同，DXd可避免与抗微管类化疗药物的交叉耐药；DXd被释放后末端形成羟基，不带电荷，易透过细胞膜，渗透出肿瘤细胞，对目标靶抗原肿瘤细胞周围的其他肿瘤细胞发挥抗肿瘤活性，产生旁观者效应；DXd在血液中的半衰期极短，仅1.37 h，游离的DXd可被快速清除，不易出现脱靶毒性问题，进一步保证了安全性。

图2 旁观者效应作用机制

四肽连接子

常见的ADC连接子可分为两类，可裂解的连接子（有效载荷在肿瘤处与抗体分离）和不可裂解的连接子（有效载荷和抗体保持结合，内化后被降解）DXD。DXd-ADC平台采用GGFG四肽的连接子，这是一种可酶解的连接子，可在血液中可保持高度稳定，DXd脱落率极低，减少了非靶向性释放；同时延长药物半衰期，可以能够实现更优的给药方案，提高用药的便利性。

半胱氨酸偶联

偶联方式不仅会影响DAR，还会影响ADC药物的均一性DXD。DXd-ADC平台采用半胱氨酸的偶联方式，通过抗体上的巯基与连接子上的马来酰亚胺基团加成，实现抗体与连接子的偶联。由于结合位点数量有限和巯基的独特反应性，用半胱氨酸作为连接位点有助于控制DAR，降低异质性，提高药物的纯度及质控。

DXd-ADC平台目前主要有六款ADC药物，涵盖多种癌症类型DXD。除Enhertu®外，同为与阿斯利康联合开发的靶向TROP2抗体偶联药物德达博妥单抗（Dato-DXd）已于今年3月向国家药监局药品审评中心申请上市许可，用于治疗既往在不可切除或转移性疾病阶段接受过系统治疗的激素体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性（IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-）的不可切除或转移性乳腺癌成人患者。还有为与默沙东共同开发Patritumab deruxtecan（HER3-DXd，HER3靶向ADC），Ifinatamab deruxtecan（I-DXd，B7-H3靶向ADC），Raludotatug deruxtecan（R-DXd，CDH6靶向ADC）及第一三共独立开发的DS-3939（TA-MUC1靶向ADC）。

ADC PK研究关键试剂——抗Payload抗体

抗Payload抗体是ADC研发过程中的关键试剂，可以量化监测药物水平以及药物在肿瘤组织中的蓄积等DXD。德泰生物抗DXd 抗体，特异性识别DXd及DXd分子结构相似物，可用于对DXd-ADC进行PK分析以及偶联DAR值定性分析。

产品详情

产品名称 货号 种属 类型 规格

Anti-DXd Antibody DTA0031 Mouse Monoclonal 50μg / 100μg / 500μg / 1mg

生物活性-ELISA

The DXd conjugated Trastuzumab ELISA assay is developed by using Mouse Anti DXd Antibody, mAb (Cat:DTA0031) and Goat Anti Mouse IgG Antibody[HRP], mAb as the capture and detection antibodies.

EC50=9.507 ng/mL

Mouse Anti DXd Antibody, mAb (Cat:DTA0031) binds with DS-8201.

Coating antigen: DS-8201, 0.1 µg

Mouse Anti DXd Antibody, mAb (Cat:DTA0031) dilution start from 1000 ng/mL.

德泰生物在ADC研发各阶段为您提供贴心服务

ADC先导抗体开发与优化

ADC筛选优化与验证

参考文献

[1]doi:10.16476/j.pibb.2023.0141

[2]doi:10.12354/j.issn.1000-8179.2022.20211914

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[5]doi:10.1016/j.bmc1.2016.02.020